細胞因子風暴是什么？

一、 什么是細胞因子風暴？            

細胞因子風暴（Cytokine storm syndrome，CSS)，  指機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量產生的現象，是引起急性呼吸窘迫綜合征和多臟器衰竭的重要原因。 現常見于新冠等病毒感染，CAR-T等免疫治療，以及噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥等自身炎癥性疾病，可引起組織損傷，全身多器官衰竭，造成嚴重后果。

二、細胞因子風暴會產生什么影響？

細胞因子風暴一旦出現，由于細胞因子的過度分泌，病變部位血管通透性會增大。這一方面會導致病變部位的病原體更易進入血管，另一方面也會加速血管中液體的外滲，從而破壞組織。最終導致身體出現多器官系統的損傷和一系列病理過程，如高熱、肺炎、休克和呼吸衰竭等，如果救治不及時，常會造成病人死亡。

感染相關的細胞因子或膿毒癥是全球重癥監護病房(ICU)患者的主要死亡原因，世界衛生組織的數據，每年大約造成1100萬人死亡。
化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和鼠疫耶爾森菌等感染容易引起細胞因子風暴。

三、細胞因子風暴的兩條途徑

1. 細菌通常通過與模式識別受體(PRRs)結合，激活NF-κB信號通路和IRF3和IRF7通路。

2. 在天然免疫細胞誘導炎癥小體的形成，分泌促炎癥因子（IFN-γ, TNF, IL-6, IL-1β, IL-18）。

四、三類細胞因子風暴

--病毒

引起細胞因子風暴的病毒: 部分甲流病毒、埃博拉、SARS-CoV，SRAS-CoV-2、MERS-CoV等。

細胞因子：多種細胞因子，尤其是IFN-γ, TNF-α。

下圖是St. Jude Children’s Research Hospital 2021年在Cell上發表的關于SARS-CoV-2感染引起的細胞因子風暴（IFN-γ, TNF-α為主），通過PANoptosis炎癥細胞死亡（參考閱讀：PANoptosis：焦亡+凋亡+壞死三合一炎癥性細胞死亡）引起呼吸窘迫和多器官衰竭。并梳理了治療策略。

o 細胞因子中和抗體

o 細胞因子信號通路種JAK1/2 STAT-1抑制劑

o NO抑制劑

o RIPK1抑制劑

o PANoptosis抑制劑

-免疫治療引起的細胞因子風暴
免疫治療誘導的細胞因子釋放和細胞死亡對消除癌癥至關重要；然而，它們也會導致細胞因子風暴。
CAR-T
大多數患者在使用CAR-T細胞治療后獲得臨床緩解，但有相當大比例的患者發生CSS，表現從發熱、低血壓到缺氧和器官衰竭。并不是所有接受CAR-T細胞治療的患者都會發生CSS，可能與CAR設計、潛在的遺傳多態性等因素相關。此外，到目前為止，CAR-NK還沒有CSS相關報道。
主要細胞因子：IL-6、IL-1和IFN-γ。
機制人們普遍認為，這些患者的CSS是由于腫瘤環境中的CAR-T細胞激活了旁觀者細胞，特別是髓系細胞（單核巨噬細胞），導致的。

單核細胞是CAR-T細胞因子風暴IL-1和IL-6的主要來源（Nat. Med. 24, 739–748）

T細胞抗體療法

blinatumomab（CD19/CD3 BiTE）治療引起的細胞因子風暴主要是IL-6、IL-10和IFN-γ，產生細胞主要是腫瘤細胞、T細胞和巨噬細胞。

-自身炎癥誘發細胞因子風暴
基因異常自身炎癥也可導致CSS。原發性噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(pHLH)是單基因CSS的一個典型例子。
pHLH，也被稱為家族性HLH，是一種罕見的遺傳性免疫失調疾病，由主要影響嬰幼兒T細胞和自然殺傷(NK)細胞活性的幾種潛在基因突變（PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2）引起。基因突變造成APC細胞清除障礙，NK細胞和CTL細胞過度激活，釋放促炎癥因子，引起全身多器官衰竭。
HLH可以由于感染（特別是EBV）、某些自身炎癥或惡性腫瘤引起，稱為繼發性HLH(sHLH)，或獲得性HLH。
調節先天免疫系統和炎癥小體信號通路的基因的胚系突變也與CSS相關。參參與炎癥信號和細胞死亡通路的分子的突變或失調可導致大量細胞因子的分泌，參與多種疾病的病理，如家族性地中海熱（Familial Mediterranean fever）。

總結：

三類細胞因子風暴：觸發因素有差異，釋放細胞和主要效應細胞因子有不同，治療措施有區別。

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